随着Omicron COVID病例继续激增，寻找防变异疫苗的竞赛正在进行中

在一个最先进的科学实验室里，依偎在新州南部高地的优雅山坡上，一群基因工程小鼠已经成为对抗COVID-19的前线士兵。

这些小鼠已经被接种了载体蛋白–被用作新一代疫苗的早期构件–科学家们希望这将使它们对SARS-CoV-2的任何变体具有抵抗力。

虽然仍处于非常早期的阶段，但其目标是创造一种防变异的疫苗，不仅能有效地防止我们迄今为止所处理的冠状病毒变异，而且能在未来数月和数年内防止该病毒向我们抛出任何东西。

“我们正在使用一些相当尖端的技术，”加文研究所免疫基因组学实验室从兽医转为研究人员的德博拉-伯内特说。”如果COVID-19大流行病发生在五年前，我们就不能做我们现在正在做的那种工作。

随着COVID-19病例在社会上激增，人们对这一数字会有多高的预测，以及生活在如此多的不确定性中的纯粹焦虑–你会在去超市的路上遇到COVID吗？如果被感染，你可能会有多大的病？你可能在不知情的情况下把它传染给谁？医院是否能应付？- 科学的稳步发展继续提供了希望。

通用疫苗是控制COVID-19的下一个伟大目标，而伯内特和加文研究所并不是唯一关注其前景的机构。

例如，美国和挪威的疫苗研究人员在防变异疫苗候选人方面也在取得进展。

而在悉尼的韦斯特米德医学研究所，萨拉-帕尔默和Eunok Lee正在对一种防变异的COVID加强针进行有希望的研究。

帕尔默说，现在的问题不是我们如何对抗SARS-CoV-2，而是 “我们如何对抗一个变种？”

“我认为对抗这些变种的最好方法是开发一种通用的Booster，”帕尔默说。

回到南部高地，Burnett解释说，用于Garvan试验的小鼠是在一个受控的、无病原体的环境中长大的，因此它们的免疫系统没有因为接触到任何其他病毒而得到激发。这些小鼠没有被注射COVID-19，而是用不同的载体蛋白进行免疫，这些载体蛋白来自192,000种不同的冠状病毒和突变的数据库。然后伯内特研究单个细胞，以确定小鼠产生了哪些抗体。

“她说：”我们有机会获得这些神奇的小鼠，它们经过基因工程设计，能够对疫苗接种产生完全的人类抗体反应。

“这些小鼠真的是相当具有突破性的技术，是你可以拥有的仅次于人类的最好东西。它们使我们有能力探索以前很难在人类试验之外的其他方面进行研究的事情。”

正在与新南威尔士大学的RNA研究所和Kirby研究所合作进行的Garvan小鼠试验发现了一个令人惊讶的发现：与使用导致COVID-19的病毒的蛋白质相比，使用SARS-CoV-1等相关病毒或蝙蝠病毒的蛋白质进行免疫，产生的抗体反应更明显。

“这是一个相当令人惊讶和关键的发现，并有可能表明，也许我们应该用来保护人们免受COVID-19的理想疫苗目标实际上可能是来自相关病毒的蛋白质，而不是来自引起COVID-19的实际病毒，”Burnett说。

在韦斯特米德，帕尔默的研究使用了一种计算机算法，该算法查看病毒的基因组成，并寻找SARS-CoV-2的稳定部分，这对其变异和生存能力至关重要，因此不太可能改变。

这个想法也被Garvan使用，其理论基础是，如果疫苗能够激发抗体来攻击这些蛋白质，那么未来出现的任何COVID-19的突变仍然可以被降服。

“我们觉得，如果我们确定病毒的那些区域不能在结构上发生变化，因为病毒将不再有效，我们就可以制造一种对所有现有变种和新出现的变种也有效的加强剂，”帕尔默说。

目前的疫苗从相反的方向工作。它们识别出某一特定变体所特有的尖峰蛋白，并通过靶向特定蛋白使该变体失效。但是，当然，当又一个新的变体出现时，Omicron已经证明这是几乎不可避免的，疫苗不再是最佳的。

从正面看，辉瑞和Moderna等疫苗背后的新mRNA技术使得调整技术相对简单，以便疫苗能够攻击新的变体。但是，如果混合了高度传染性的菌株，在调整疫苗以应对新变体的过程中，时间上的滞后可能会使其扩散。

而且，虽然现有的疫苗对Omicron仍然有效，但随着SARS-CoV-2变异得越来越聪明，它们的效果可能会越来越差。

很容易理解，防变异的疫苗会提供一个更好的解决方案。

帕尔默说，韦斯特米德研究所正在使用的算法–与多尔蒂研究所和昆士兰大学合作–是由 “杰出的 “博士后研究员李建立的。

它准确地确定了病毒的区域，这些区域避免了在Alpha、Beta、Delta和Omicron中发现的80%的突变。这表明该病毒的这些区域在所有变种中都是稳定的。

而且有趣的是，该团队发现，与其他冠状病毒的交叉反应有可能成为一种增强剂，甚至可以防止普通感冒。

帕尔默和李的研究的下一阶段涉及从56个区域的钉状物和核衣壳蛋白中制作蛋白质片段。然后对患有COVID的人测试这些片段，看看他们的T细胞–人类免疫系统的一个重要的较持久的分支–如何反应。

“我们发现的是，有一个非常大的T细胞反应，”帕尔默说。

这些结果几乎可以在同行评审的杂志上发表，显示该团队的研究对刺激COVID康复患者的免疫系统是有效的。

“我们觉得这是拼图中非常重要的一块，可以说，’嘿，这些蛋白质的碎片会激活我们的免疫系统。而现在我们应该考虑将它们放入疫苗中’，”帕尔默说。”我们想把这个梦想变成现实”。

在COVID-19大流行之前，帕尔默将她科学生涯的大部分时间用于研究HIV。由于这种病毒的变异速度比SARS-CoV-2还要快，因此从来没有创造出一种HIV疫苗。疫苗只是无法跟上。

所以帕尔默已经利用识别病毒稳定部分的相同概念为艾滋病毒建立了一个计算机算法。”她说：”然后COVID出现了，我们就转过来说’好吧，我们也把这个想法用于COVID’。

研究数据来自一个巨大的全球数据库，该数据库有750万个序列，收集自所有SARS-CoV-2变体，包括数百个Omicron特有的序列。

当帕尔默在11月开始研究Omicron时，数据库中只有64个这种新变体的序列。

“帕尔默说：”我们只是不断地将这些序列堆积起来，将它们输入我们的计算机程序，并观察那些没有变化的区域。”我们发现，我们所选择的东西对Omicron、Delta、Alpha和原始菌株都是正确的。

这种意识感觉就像一个电灯泡时刻。”她说：”我们真的，真的感觉到这是一种开发通用Booster的方法。

下一步是选择一种 “载体 “来提供加强型疫苗，它可以使用像乙肝这样的现有疫苗，然后在小鼠模型中进行测试。这是2022年的一项工作。

以前的研究也为Burnett在Garvan的工作提供了参考。她说，随着大流行的加剧，她的实验室从对自身免疫疾病的关注转向了COVID-19。

“她说：”这些知识给了我们一个观察SARS-CoV-2的不同视角。”我们调整了我们的自身免疫研究，问：我们能否产生[与不同病毒]交叉反应的抗体。

她说：”利用我们关于抗体交叉反应的知识，我们可以了解哪些抗体是针对脆弱的关键部位的，”。

伯内特是一篇阐述这些观点的论文的主要作者，该论文本月发表在著名杂志《免疫》上。

“她说：”Omicron的出现真正验证了我们的发现。

像这样的研究是有代价的，这并不奇怪。

“帕尔默说：”我们正在非常迅速地朝着疫苗的方向发展，所以我们觉得我们有这个绝妙的想法，但它确实归结为资金问题。

伯内特说，她希望加文的研究能在2022年下半年产生一个通用的mRNA疫苗候选者。但她也强调，为了实现这一目标，需要资金。

“我们的目标是做这样一件具有挑战性的事情：制造一种不需要更新的疫苗，”Burnett说。

然而，无论成功与否，无论是否有资金，这项工作也有深刻的意义，这是帕尔默和伯内特都强调的一点。

对帕尔默来说，艾滋病毒的工作与SARS-CoV-2的工作同时进行：”我们已经了解到，我们为一种病毒开发的技术、工艺和理解可以应用于COVID，”她说。”这是世界上最伟大的两种流行病，我们确实需要继续在这两个方面开展工作”。

对于还处于科学生涯相对早期的伯内特来说，有机会在其领域的最前沿进行研究是 “一种特权”。

“她说：”很多研究人员在他们的一生中都不会去研究如此热门的、能产生如此影响的东西。

“既是我们社会中受COVID影响的人，又知道我们所做的发现被实时用于帮助指导如何控制这种病毒的决策，这是相当令人惊讶的。”